美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Piro Lito等人在Cell上發(fā)表一篇觀點文章，回顧了KRAS(G12C)選擇性抑制劑矚目的發(fā)展歷程，探討了它們的作用機制和臨床前研究中的細胞效應，以及在改善臨床患者預后方面取得的進展，并討論了這些進展如何重塑了KRAS癌蛋白生物學基本特征。

G12Ci選擇性靶向KRAS（G12C），同時能保留野生型或其他突變型KRAS，是該領域革命性成果。當KRAS（G12C）與GDP結合處于非活性狀態(tài)時，G12Ci與突變半胱氨酸殘基共價結合并占據(jù)Switch II 口袋結構域（SIIP），（圖1A）。基于此結構進行優(yōu)化后的ARS化合物（如ARS853、1_AM和ARS1620），具有不同的化學結構（圖1B），相似之處在于都有一個與G12C結合的丙烯酰胺彈頭，其中，sotorasib和MRTX849已在KRAS（G12C）突變腫瘤患者中顯示出臨床活性。

圖1. A G12Ci共價結合Switch II口袋結構域；B KRAS（G12C）抑制劑ARS化合物的化學結構。 

圖2 KRAS（G12C）抑制劑作用過程

圖3 RTK調節(jié)G12Ci治療抗性的方式

1.通過刺激SOS1/2介導的核苷酸交換，RTK活化后將KRAS（G12C）轉變?yōu)閷λ幬锊幻舾械腉TP結合構象。

2.RTK也可以不依賴G12C的方式繞過抑制，即通過激活野生型RAS、PI3K/AKT/mTOR或其他途徑。當G12Ci與PI3K或 mTOR抑制劑組合時存在抗增殖協(xié)同作用，說明PI3K/mTOR可能參與耐藥的調節(jié)過程。

總之，非活性狀態(tài)選擇性KRAS（G12C）抑制劑的持續(xù)作用可以通過阻斷新KRAS的產(chǎn)生、增強其降解或防止其轉化為活性/藥物不敏感狀態(tài)來阻止治療耐藥性。

1）KRAS(G12C)的二次突變，阻礙藥物結合或增強活性/藥物不敏感構象的傾向；

2）增強KRAS上調，如KRAS擴增或其降解減少；

3）通過GEF（如SOS1/2）或其他上游中間體（如RTK或SHP2）激活核苷酸交換。

在靶點保持抑制時介導耐藥性的事件可能包括：

1）通過RAF、MEK或ERK中的功能獲得性事件以及RB1或細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑的功能缺失性事件激活下游信號；

2）通過NF1或PTEN的缺失或激活其他RAS家族GTPase的突變以激活平行信號通路。

（1）優(yōu)化單一藥物療法。對KRAS(G12C)非活性狀態(tài)具有高度親和力的抑制劑，可以延遲藥物適應性，使抑制更有效和持久。優(yōu)化給藥劑型或給藥方案提高藥物的反應率或程度。另外，間歇性給藥原則上也有一定優(yōu)勢，但是需要綜合評估其收益與不良反應。

（2）合理聯(lián)合用藥。因G12Ci療效廣泛非常適合聯(lián)合治療，新興療法包括共同靶向上游、下游或平行信號通路及細胞周期或免疫檢查點的藥物聯(lián)合。